Chronická lymfocytová leukémia

Chronická lymfocytová leukémia

Tento článok je určený pre Lekári

Profesionálne referenčné články sú určené pre zdravotníckych pracovníkov. Sú napísané britskými lekármi a sú založené na vedeckých dôkazoch, britských a európskych usmerneniach. Môžete nájsť Chronická lymfocytová leukémia (CLL) článok užitočnejší, alebo jeden z našich ďalších zdravie.

Chronická lymfocytová leukémia

  • epidemiológia
  • predstavenie
  • Odlišná diagnóza
  • vyšetrovania
  • réžia
  • management
  • komplikácie
  • prognóza

Ide o malígnu monoklonálnu expanziu B lymfocytov s akumuláciou abnormálnych lymfocytov v krvi, kostnej dreni, slezine, lymfatických uzlinách a pečeni. Morfologicky majú tieto lymfocyty normálny vzhľad, ale sú nezrelé a nereaktívne, čo vedie k imunologickému kompromisu. Chronická lymfocytová leukémia (CLL) predstavuje približne štvrtinu všetkých leukémií pozorovaných v klinickej praxi a je väčšinou ochorením starších ľudí. Diagnóza CLL je stanovená nasledujúcim spôsobom[1]:

  • Prítomnosť ≥ 5 000 monoklonálnych B lymfocytov / mcL v periférnej krvi počas najmenej troch mesiacov. Klonalita cirkulujúcich B lymfocytov musí byť potvrdená prietokovou cytometriou.
  • Leukemické bunky nachádzajúce sa v krvnom nátere sú charakteristicky malé, zrelé lymfocyty s úzkym okrajom cytoplazmy a hustým jadrom bez rozpoznateľných jadier a majúcich čiastočne agregovaný chromatín.

epidemiológia[1, 2]

  • CLL je najčastejšou leukémiou v západnom svete s incidenciou 4,2 / 100 000 / rok.
  • Výskyt sa zvyšuje na> 30/100 000 / rok vo veku> 80 rokov.
  • Medián veku pri diagnostike je 72 rokov.
  • O 10% pacientov s CLL je hlásených ako mladších ako 55 rokov.

Rizikové faktory

Napriek silnému rodinnému základu pre CLL, pričom riziká v prípade pacientov s CLL v prvom stupni sa zvyšujú približne sedemnásobne, dedičný genetický základ CLL je do značnej miery neznámy.[3].

predstavenie[1]

príznaky

Prezentácia je variabilná so zákerným nástupom. Väčšina ľudí je pri prezentácii asymptomatická, CLL bola diagnostikovaná náhodne po rutinných krvných testoch. Symptómy môžu zahŕňať:

  • Citlivosť na infekciu (pneumónia, herpes simplex a herpes zoster).
  • Symetricky zväčšené lymfatické uzliny.
  • Abdominálne nepohodlie zo zväčšenej sleziny.
  • Krvácanie alebo petechia v koži alebo na slizniciach - z trombocytopénie.
  • Únava a únava z anémie.

známky

  • Lokálna alebo generalizovaná lymfadenopatia.
  • Splenomegália.
  • Hepatomegália.
  • Petechie.
  • Bledosť.
  • Infiltrácia kože (zriedkavá).
  • Zväčšenie mandlí.
  • Zapojenie slzných a slinných žliaz (Mikuliczov syndróm) je zriedkavé.

Odlišná diagnóza

  • Iné formy leukémie.
  • Lymfóm.
  • Myelodysplázia a myeloproliferatívne ochorenia.

vyšetrovania

krvný

  • FBC vykazuje minimálnu klonálnu lymfocytózu B buniek (> 5 x 109 lymfocytov / L, môže byť> 300 x 109 lymfocyty / l)[4], Normocytová, normochromická anémia je prítomná v pokročilej chorobe s infiltráciou kostnej drene alebo hypersplenizmom.
  • Periférny krvný náter potvrdzuje lymfocytózu často s rozmazanými bunkami (artefakty z poškodenia lymfocytov počas prípravy sklíčka).
  • Priamy antiglobulínový test (DAT) - známy tiež ako priamy Coombsov test - u všetkých anemických pacientov a pred začiatkom liečby (na identifikáciu hemolytických anémií súvisiacich s autoimunitou).
  • Aspirát kostnej drene vykazuje lymfocytovú náhradu normálnych prvkov kostnej drene. Nie je to nutné vo všetkých prípadoch, ale môže pomôcť stanoviť diagnózu a vyhodnotiť ďalšie komplikácie, ako je anémia a trombocytopénia - napr. Trombocytopénia periférnej deštrukcie (sleziny) verzus infiltrácia kostnej drene.
  • Biopsia lymfatických uzlín sa vyžaduje, ak sa lymfatické uzliny rýchlo rozširujú, aby sa vyhodnotila možnosť transformácie na lymfóm s vysokou známkou. Táto transformácia s horúčkou, úbytkom hmotnosti a bolesťou sa nazýva Richterov syndróm.
  • Imunofenotypizácia - prietoková cytometria periférnej krvi je najcennejším testom na potvrdenie CLL a ukazuje cirkulujúce klonálne B lymfocyty exprimujúce konkrétne antigény (CD5, CD19, CD20 a CD23).
  • Meranie hladín imunoglobulínov v prípade opakovaných infekcií.
  • Cytogenetika sa zvyčajne nevykonáva, ale najčastejšie sa vyskytujú trizómia 12 alebo 14q + alebo translokácia 11:14.
  • Pacienti by mali byť pred liečbou testovaní na deléciu (nádorového proteínu) TP53 génu. Toto je tumor supresorový gén a jeho delécia je spojená s nižšou mierou odpovede (na liečbu), krátkym prežitím bez progresie a celkovým prežitím.[4].

Stav relevantných infekcií (hepatitída B a C, cytomegalovírus a HIV) sa má vyhodnotiť pred chemoterapiou alebo transplantáciou alogénnych kmeňových buniek (alloSCT), aby sa zabránilo reaktivácii vírusu.[1].

imaging

Poznámka: inscenácia v CLL sa vykonáva skôr na základe vyšetrenia krvi a klinického vyšetrenia než zobrazovania.

  • Skenovanie pečene a sleziny môže potvrdiť rozšírenie.
  • CT vyšetrenie hrudníka, brucha alebo panvy môže ukázať obštrukčnú uropatiu alebo obštrukciu dýchacích ciest z kompresie lymfatických uzlín na orgánoch alebo vnútorných štruktúrach.

réžia

Systém Binet sa používa v Európe, ale v USA prevláda inscenácia Rai-Sawitsky[5], Medzinárodný workshop o chronickej lymfocytovej leukémii (IWCLL) odporučil integráciu oboch. Systém Binet je nasledovný:

  • Stupeň A: hemoglobín (Hb) najmenej 10 g / dl, krvné doštičky najmenej 100 x 109/ L a menej ako tri postihnuté oblasti lymfatických uzlín.
  • Stupeň B: ​​Hb a hladiny krvných doštičiek ako v štádiu A a tri alebo viac postihnutých oblastí lymfatických uzlín.
  • Stupeň C: Hb <10 g / dl, doštičky <100 x 109/ L, alebo oboje.

Hb hladina, počet lymfocytov krvi, čas zdvojenia lymfocytov a vzor infiltrácie kostnej drene sú užitočné na identifikáciu podskupín pacientov v počiatočnom štádiu s rôznou progresiou a mierou prežitia, pričom „doutnajúca“ forma ochorenia sa identifikuje pomerne presne.

management

S možnou výnimkou transplantácií kmeňových buniek nie je v súčasnosti k dispozícii liečebná liečba pre CLL. Hoci neexistuje liek na CLL, ochorenie je liečiteľné a súčasné štandardné režimy chemoterapie preukázali predĺženie prežitia.[6], Štúdie ukázali, že včasná liečba alkylačnými činidlami sa nepremieta do výhody prežitia u pacientov so skorým štádiom CLL. Štandardná liečba pacientov so skorým ochorením je stratégia sledovania a čakania. Počet krvných buniek a klinické vyšetrenia sa majú vykonávať každé 3-12 mesiacov.

Chemoterapia sa má podávať len pacientom s aktívnym symptomatickým ochorením - napr. Úbytok hmotnosti> 10%, extrémna únava, horúčka súvisiaca s leukémiou, nočné potenie, progresívne zlyhanie kostnej drene, autoimunitná anémia alebo trombocytopénia nereagujúca na prednizolón, progresívna splenomegália, masívna lymfadenopatia alebo progresívna lymfocytóza (zvýšenie> 50% za dva mesiace alebo zdvojnásobenie času <6 mesiacov).

Molekulárne markery teraz umožňujú identifikovať pacientov s vyššou pravdepodobnosťou rýchlej progresie CLL alebo byť odolnejší voči štandardnej liečbe. Súčasný výskum môže pomôcť definovať, ako najlepšie liečiť túto skupinu pacientov. Nedávny výskum ukazuje, že u pacientov s vysokými rizikovými faktormi je pravdepodobnejšie, že budú pokračovať po chemoterapii. Ďalšie štúdie prebiehajú s cieľom určiť, či majú byť pacienti s vysokým rizikom liečení skôr, ako sa stanú symptomatickými. Títo pacienti, ktorí boli identifikovaní aj v ranom štádiu, by sa preto mali zvážiť na zaradenie do klinických štúdií.

chemoterapia

Liečba CLL sa neustále vyvíja na základe dôkazov z klinických štúdií. Súčasné chemoterapeutiká zahŕňajú:

Alkylačné činidlá

  • Nepretržitá alebo prerušovaná liečba chlorambucilom alebo cyklofosfamidom znižuje celkovú hmotnosť lymfocytov a môže zabrániť zlyhaniu kostnej drene, kým sa ochorenie stane refraktérnym.
  • Bendamustín odporúča Národný inštitút pre zdravie a klinickú excelentnosť (NICE) ako možnosť liečby pre prvolíniovú liečbu CLL (Binet štádium B alebo C) u pacientov, u ktorých nie je vhodná kombinácia chemoterapie fludarabínom (pozri „Purínové analógy“). nižšie)[7].

Purínové analógy

  • Fludarabín je najrozšírenejším štúdiom týchto nukleozidových analógov. Pacienti liečení fludarabínom majú omnoho vyššie hladiny (80%) celkových odpovedí (nie viac ako 47% pri chlorambucilu a prednizolónu) a 37% úplnú mieru remisie. Monoterapia fludarabínom sa neodporúča na liečbu prvej línie CLL[8].
  • Kombinácia fludarabínu a cyklofosfamidu (FC) ukázala vyššiu mieru odpovede.
  • Použitie FC s rituximabom (FCR) sa teraz považuje za prvolíniovú liečbu u pacientov, ktorí sú schopní tolerovať tento režim chemoterapie - pozri nižšie t[4, 9].

Monoklonálne protilátky

  • rituximab:
    • Ako jediná látka vykazuje len čiastočné odpovede a jej hlavnou úlohou je kombinovaná chemoterapia.
    • V klinických štúdiách sa preukázalo, že fludarabín v kombinácii s rituximabom má vyššie klinické remisie ako samotný fludarabín. Zlepšené prežitie bolo preukázané po chemoterapii prvej línie pomocou fludarabínu, cyklofosfamidu a rituximabu (FCR).[1, 4].
    • Národný inštitút pre zdravie a starostlivosť Excellence (NICE) schválil jeho kombinované použitie FCR ako prvej línie liečby CLL. Jeho použitie nebolo schválené v kombinácii s inými chemoterapeutikami[9].
    • U pacientov s príslušnou komorbiditou, ktorí sú zvyčajne starší, ale bez delecie / mutácie TP53, kombinácia chlorambucilu s anti-CD20 protilátkou (rituximab, ofatumumab alebo obinutuzumab) predlžuje prežitie bez progresie v porovnaní s monoterapiou, a je preto štandardným prístupom.[1].
    • Rituximab v kombinácii s fludarabínom a cyklofosfamidom sa odporúča ako možnosť liečby pre ľudí s relapsom alebo refraktérnou CLL okrem prípadov, keď je stav refraktérny na fludarabín (tj neodpovedá na fludarabín alebo relapsuje do šiestich mesiacov liečby) alebo predtým bol liečený rituximabom.[10].
    • Pacienti s deléciou / mutáciou TP53 majú zlú prognózu aj po terapii FCR. Preto sa odporúča, aby pacienti s deléciou / mutáciou TP53 boli liečení novými inhibítormi (ibrutinib; idelalisib a rituximab) v prednej línii a v nastaveniach relapsu.[1].
  • alemtuzumab:
    • Je monoklonálna protilátka namierená proti CD52, ktorá je schválená na použitie v CLL.
    • V súčasnosti má licenciu na použitie u pacientov, ktorí relapsujú po fludarabíne alebo nereagujú naň. Asi polovica týchto pacientov bude reagovať. Alemtuzumab sa tiež ukázal ako účinný pri mutáciách TP53 na rozdiel od rituximabu, ktorý nie je účinný pri mutáciách TP53.[4].
    • Hoci je alemtuzumab veľmi účinný pri odstraňovaní ochorení v kostnej dreni, má len obmedzenú aktivitu pri odstraňovaní lymfadenopatie.
  • Obinutuzumab:
    • V kombinácii s chlorambucilom to NICE odporúča ako možnú liečbu pre dospelých s neliečenou CLL, len ak fludarabín ani bendamustín nie sú vhodné.[11].
  • Ofatumumab:
    • V kombinácii s chlorambucilom to NICE odporúča ako možnú liečbu pre ľudí s neliečenou CLL, ak liečba fludarabínom alebo bendamustínom nie je vhodná.[12].
    • Ofatumumab sa v súčasnosti neodporúča na liečbu CLL, ktorá je refraktérna na fludarabín a alemtuzumab.[13].

steroidy

Steroidy sa môžu použiť na:

  • Liečba autoimunitných komplikácií.
  • Zlepšiť funkciu kostnej drene pred chemoterapiou, kde dochádza k výraznej infiltrácii kostnej drene.
  • Liečba CLL, ktorá nereagovala dobre na štandardnú chemoterapiu.

Transplantácia kmeňových buniek (STC)

Transplantácia alogénnych kmeňových buniek (alloSTC) je jediná známa liečebná terapia pre CLL. Väčšina pacientov s CLL je starších a zvýšená morbidita a mortalita takéhoto intenzívneho prístupu sú zriedka odôvodnené. U mladších pacientov a najmä v prípadoch, keď štandardná liečba ponúka zlý výhľad (napr. U pacientov s deléciou TP53), môžu byť riziká vyváženejšie. Optimálne načasovanie transplantácie nie je známe, ale oneskorenie až do rozvinutia refraktérneho ochorenia má za následok zhoršenie výsledkov.

chirurgický

Splenomegália a pancytopénia môžu vyžadovať splenektómiu. Až 90% pacientov vykazuje značné zlepšenie Hb a trombocytov po splenektómii. Pacienti musia byť imunizovaní vakcínami proti pneumokokom, meningokokom a Hib najmenej týždeň pred operáciou.

rádioterapia

Toto môže byť použité paliatívne buď na ožarovanie sleziny alebo na rádioterapiu vonkajších lúčov na objemné uzlové hmoty.

Liečba relapsu a refraktérneho ochorenia[1]

  • Tak ako pri liečbe prvej línie, liečba pri relapse sa má začať len u symptomatických pacientov. Mnohí pacienti s relapsom, ale asymptomatickou CLL, môžu byť liečení bez dlhodobej liečby.
  • Liečba v prvej línii sa môže opakovať, ak relaps alebo progresia nastane najmenej 24-36 mesiacov po chemo-imunoterapii a ak je vylúčená delécia / mutácia TP53.
  • Ak dôjde k relapsu v priebehu 24 - 36 mesiacov po chemoterapii alebo ak ochorenie neodpovedá na žiadnu prvolíniovú liečbu, terapeutický režim sa má zmeniť.
  • Transplantácia autológnych kmeňových buniek nie je užitočná pri CLL. Môže sa zvážiť alogénna transplantácia kmeňových buniek.

komplikácie[14]

  • Náchylnosť na infekciu sekundárnu tak na ochorenie, ako aj na jeho liečbu. Zahrnuté sú viaceré faktory, vrátane hypogamaglobulinémie, neutropénie, zhoršenej funkcie T-buniek a prirodzených zabíjačských buniek a defektnej aktivity komplementu.
  • Antibiotická profylaxia, imunizácia (očkovanie proti chrípke a pneumokoková vakcína) a varicella-zoster imunitný globulín (VZIg) sú stratégiami, ktoré sa používajú na boj proti tejto komplikácii. Hoci chrípka, pneumokoky a. T Haemophilus influenzae očkovanie sa odporúča, odpovede sú často suboptimálne kvôli imunosupresii[15].
  • Autoimunitná cytopénia, najmä autoimunitná hemolytická anémia, sa vyskytuje u 5-10% pacientov s CLL. Prognóza týchto pacientov nie je taká zlá ako u pacientov s cytopéniou v dôsledku masívnej infiltrácie kostnej drene. Väčšina pacientov s autoimunitnou cytopéniou reaguje na kortikosteroidy. U pacientov, ktorí nereagujú na kortikosteroidy, môže byť rituximab vhodnou možnosťou liečby pred zvážením splenektómie[1].
  • Hyperviskozitný syndróm - extrémne vysoký WCC (> 30 x 109/ L) môže ovplyvniť CNS alebo dýchací systém. Môže byť potrebná leukocytaferéza a urgentná liečba prednizolónom a chemoterapiou. Prakticky všetci pacienti, u ktorých sa vyžaduje liečba, by mali dostávať aj alopurinol, aby sa zabránilo nefropatii kyseliny močovej.
  • Lymfomatózna transformácia - imunoblastická transformácia na terminálny lymfóm (Richterov syndróm) sa vyskytuje u 5-10% pacientov.
  • Pacienti s CLL majú zvýšené riziko vzniku sekundárnych malignít, vrátane sekundárnych myelodysplastických syndrómov alebo akútnej myeloidnej leukémie, ako aj solídnych nádorov.[1].

prognóza

  • CLL je všeobecne spojená s dlhodobým celkovým prežitím[2], Existujú však značné rozdiely v prirodzenej anamnéze ochorenia[5], Medián prežitia od diagnózy sa pohybuje medzi 18 mesiacmi pre štádium C CLL a> 10 rokov pre štádium A CLL.
  • Väčšina z nich má počiatočný priebeh, ktorý je relatívne benígny, ale nasleduje terminálna progresívna a rezistentná fáza trvajúca rok alebo dva. V neskorej fáze je značná morbidita tak z ochorenia, ako aj z komplikácií liečby. U mladších pacientov je pravdepodobnejšie, že zomrú na príčiny súvisiace s CLL, zatiaľ čo starší pacienti častejšie umierajú na nesúvisiace príčiny, vrátane druhých primárnych malignít.
  • Pacienti s detegovateľnou deléciou (17p) alebo mutáciou génu p53 (5-10% pacientov) majú najhoršiu prognózu.
  • Ďalším zlým prognostickým markerom je delécia (11q), ktorá sa nachádza u 20% pacientov. Zlý výsledok u pacientov s del (11q) je však prekonaný chemo-imunoterapiou pomocou FCR.

Považujete tieto informácie za užitočné? Áno žiadny

Ďakujeme, práve sme poslali e-mail s dotazom na potvrdenie vašich preferencií.

Ďalšie čítanie a odkazy

  • Návod na liečbu chronickej lymfocytovej leukémie; Britská spoločnosť pre hematológiu (2018)

  • Výskum leukémie a lymfómu

  • Macmillan Cancer Support

  • Cancer Research UK

  1. Chronická lymfocytová leukémia: ESMO Klinická prax Pokyny pre diagnostiku, liečbu a sledovanie; Európska spoločnosť pre lekársku onkológiu (2015)

  2. Grigoropoulos NF, Petter R, Van 't Veer MB, et al; Aktualizácia leukémie. Časť 1: diagnostika a riadenie. BMJ. 2013 Marec 28346: f1660. doi: 10.1136 / bmj.f1660.

  3. Rýchly HE, Sava G, Houlston RS; Vrodená citlivosť na CLL. Adv Exp Med Biol. 2013792: ​​293-308. doi: 10.1007 / 978-1-4614-8051-8_13.

  4. Usmernenia týkajúce sa diagnostiky, vyšetrenia a liečby chronickej lymfatickej leukémie; Britský výbor pre normy v hematológii (júl 2012)

  5. Molica S, Shanafelt TD, Giannarelli D a kol; Medzinárodný prognostický index chronickej lymfocytovej leukémie predpovedá čas do prvej liečby na začiatku CLL: Nezávislá validácia v prospektívnej skupine pacientov v počiatočnom štádiu. Am J Hematol. 2016 Nov91 (11): 1090-1095. doi: 10.1002 / ajh.24493. Epub 2016 8. augusta.

  6. Parker TL, Strout MP; Chronická lymfocytová leukémia: prognostické faktory a vplyv na liečbu. Discov Med. 2011 Feb11 (57): 115-23.

  7. Bendamustín na liečbu prvej línie chronickej lymfocytovej leukémie; NICE Technology Appraisal Guidance, február 2011

  8. Monoterapia fludarabínom na liečbu prvej línie chronickej lymfocytovej leukémie; NICE Technology Appraisal Guidance, február 2007

  9. Rituximab na liečbu prvej línie chronickej lymfocytovej leukémie; NICE Technology Appraisal Guidance, júl 2009

  10. Rituximab na liečbu recidivujúcej alebo refraktérnej chronickej lymfocytovej leukémie; NICE Technology Appraisal Guidance, júl 2010

  11. Obinutuzumab v kombinácii s chlorambucilom pre neliečenú chronickú lymfocytovú leukémiu, NICE Technology Appraisal Guidance, jún 2015

  12. Ofatumumab v kombinácii s chlorambucilom alebo bendamustínom pre neliečenú chronickú lymfocytovú leukémiu, NICE Technology Appraisal Guidance, jún 2015

  13. Ofatumumab na liečbu chronickej lymfocytovej leukémie refrakternej na fludarabín a alemtuzumab t; NICE Technology Appraisal Guidance, október 2010

  14. Stilgenbauer S, Furman RR, Zent CS; Liečba chronickej lymfocytovej leukémie. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2015: 164-75. doi: 10.14694 / EdBook_AM.2015.35.164.

  15. Grigoropoulos NF, Petter R, Van 't Veer MB, et al; Aktualizácia leukémie. Časť 2: liečba pacientov s leukémiou v komunite. BMJ. 2013 Apr 9346: f1932. doi: 10.1136 / bmj.f1932.

Ganciklovirový očný gél Virgan

Lišajník Planus